【滋賀医科大学 勝山教授】ニューロンのゲノムの多様性について

新陳代謝とよく言われるように我々の体では古い細胞が死んで新しい細胞に置き換わります。胃の粘膜細胞であれば3日ほどで新しい細胞に入れ替わり、長い場合でも骨が数年ですっかり入れ替わります。

しかし、生まれた時にすでに脳を構成するニューロンは個体の最後まで生き続けて脳の機能を担い、ニューロンの入れ替わりはほぼありません。ニューロンがネットワークを作る神経線維を観察すると１つとして同じ形態のニューロンはありません。また遺伝子やタンパク質の発現を調べてもニューロンには多様性があります。個々のニューロンは生理学的特徴にも違いが見られます。近年、ゲノムにもニューロンごとの多様性が報告されています。ニューロンゲノムの多様性にはどのような生物学的意義があるのでしょうか。

ニューロンのゲノムは他の臓器細胞のゲノムに比べても損傷やDNA変異を起こしやすいと考えられています。しかしニューロンのDNA修復機構は十分にはわかっていません。

ゲノムに変異が起こってもニューロンは脳の中で活動し続け、老化すると健常者の脳でもニューロンゲノムの変異数は増えることが示されています。癌はヒトの死因の１位で、全ての癌は遺伝子変異が原因です。いわば脳の癌は脳腫瘍ですが、脳腫瘍はグリア細胞や髄膜に由来し、ニューロンゲノムの変異が癌を起こすことはほぼありません。

脳を構成する1千億個近い膨大な数のニューロンは胎児期の短期間に大量に産生されます。ニューロン産生の細胞分裂はとても激しい出来事でありゲノムが不安定化します。それが短時間に早いスピードで進むと遺伝子変異や染色体異常の原因になりうります。産生されたニューロンが高い割合で細胞死を起こしますが、一部の染色体異常や遺伝子変異を持っているニューロンは神経ネットワークに組み込まれることも知られています。

生後にもニューロンのゲノムは不安定な状況に晒されます。脳は体重の2％くらいですが、脳が消費する酸素やグルコースは全身の消費量の20％強と見積もられており、ニューロンがいかにエネルギーを大量に必要とする細胞であるかがわかります。

エネルギー産生で生じる活性酸素はゲノムDNAを不安定化させます。ニューロンは神経興奮が起こるたびに特定の遺伝子の発現を増減し、その際にDNAの構造が大きく変化する必要があります。つまり正常なニューロンの活動においても常にゲノムDNAが不安定になり、ニューロンのゲノムの多様性を生じる可能性があります。

親に由来しない遺伝子変異をde novo変異といいます。神経発達障害や神経変性症のほとんどは孤発性でありde novo変異が原因です。ゲノムの不安定化がニューロン機能にマイナスの影響を与える場合、胎児期や出生初期に変異が起これば自閉症や精神遅滞の原因となり、変異の種類によってはストレスなどの環境と関連することで青年期に統合失調症を発症させるかもしれません。

また老化に伴うゲノム不安定性の蓄積が認知症の原因となることも指摘されています。ゲノムの多様性を生じうるニューロンの細胞生物学的特徴が明らかになれば、神経発達障害や神経変性症の原因の統一的理解が期待されます。

一方、実験動物個体の経験で受ける刺激がニューロンゲノムを不安定化させることも報告されており、ニューロンゲノムの多様性は神経系の可塑性に働き、各人の性格や行動の違いを作っているかもしれません。個人の多様性は人類社会にとってプラスの効果があるでしょう。

脳の発生過程で生じた変異が病気の原因になるのはよく知られています。滑脳症や多小脳回症といった重篤な脳の形成異常はほとんどの場合にde novo変異によって起こります。またde novo変異は自閉症や統合失調症や精神遅滞の原因となることもあります。

今後の研究によって、ニューロンゲノムの多様性を生み出す分子機構が解明されれば、疾患の理解が進むでしょう。

さらには個々のニューロンに起こるゲノム変異はニューロンの機能的多様性を生じ、脳機能に柔軟性を与え、人それぞれの個性を創り出すとも考えられます。多様な人々の活動は社会に新しい展開を与えます。

そのようにして、ニューロンゲノムの多様性は人類の発展に寄与しているのではないでしょうか。